威廉·霍金斯(马里兰州)

首页 研究 研究资助计划 授予的赠款 按年度授予的补助金 2008年度研究资助金 威廉·霍金斯(马里兰州)

受赠人:William G. Hawkins,医学博士

院校:圣路易斯华盛顿大学
项目标题:评估调节性T细胞耗竭能力增强针对间皮素的异种DNA疫苗接种作为克服胰腺癌小鼠模型中免疫耐受性的方法
奖项:2005 Skip Viragh –胰腺癌行动网络– AACR职业发展奖
授予时间:2005年7月1日至2007年6月30日
金额:100,000美元
点击此处下载霍金斯博士的格兰特快照(pdf)

传记集锦
霍金斯博士在纽约州立大学石溪分校获得医学博士学位,并在纽约纪念斯隆-凯特琳癌症中心完成了外科研究奖学金,在波士顿麻萨诸塞州综合医院住院,并在纪念大学获得了外科肿瘤学奖学金斯隆-凯特琳癌症中心。 2005年,他加入位于圣路易斯医学院的华盛顿大学,专门研究针对胰腺,肝和胃的原发性和转移性病变的复杂癌症手术。

项目描述
在身体里’作为正常运转的免疫系统,调节性T细胞可通过抑制对自身抗原的免疫反应来预防自身免疫。换句话说,T细胞可防止机体在自身细胞上产生免疫反应。但是,当体内存在肿瘤时,这些T细胞也可以预防或减轻抗肿瘤免疫反应。先前对胰腺癌小鼠模型的研究表明,耗尽调节性T细胞会延迟肿瘤生长并缩短生存期。该资助项目旨在将对T细胞功能的抑制与称为DNA疫苗接种的技术相结合,以提高对肿瘤的免疫反应。 DNA疫苗的靶标是间皮素,间皮素是一种经常在胰腺癌细胞上表达的细胞表面蛋白。一些研究表明,针对间皮素的疗法能够减少肿瘤的生长。间皮素的功能尚不清楚,但据推测它可能在促进转移过程(癌症扩散)中起作用。这项研究假设DNA疫苗接种将与调节性T细胞功能的抑制一起发挥作用。目的是触发对蛋白质间皮素具有特异性的针对肿瘤的免疫反应,从而导致肿瘤生长减慢。该项目的所有方面均在实验室中使用胰腺癌的小鼠模型进行。如果成功,该策略有望转化为人类临床试验。

结果/结果
研究结果表明,DNA疫苗接种能够引发针对间皮素分子的可测量的免疫反应,并且这种免疫反应可导致胰腺癌小鼠的生存期延长。反应虽然可以测量,但仍不足以保证不能将研究的疫苗用于临床试验而没有提高疗效的策略。

一直在寻求策略以增强对主动疫苗接种的免疫应答并逆转肿瘤诱导的调节性T细胞的作用。已产生将疫苗与抑制调节性T细胞结合的策略的初步数据。首先将作为单一药物在人体中进行佐剂策略试验。如果佐剂对人类无毒,则计划进行主动接种和抑制佐剂调节性T细胞的试验。此外,已经开发出了靶向分子疗法来诱导胰腺癌经历自然细胞死亡(细胞凋亡),该计划是在未来的试验中将该策略与疫苗接种策略相结合。

得到教训
霍金斯博士认为,坚持不懈对于成功研究胰腺癌的治疗至关重要。他建议:“如果您有自己的想法,请确保您探索每种途径。胰腺癌非常健壮和耐寒,据我的经验,多种策略的组合似乎比单独的一种策略要好得多。如果您的想法不可行,请在继续进行之前考虑将其与另一种补充策略结合起来进行试验。”

下一步
目前正在探索几种治疗胰腺癌的疗法。除了等待FDA批准抑制胰腺癌引起的免疫抑制策略的I期临床试验外,还在研究改善动物模型中DNA疫苗的方法。最有前途的是正在进行的开发靶向分子疗法的工作,其最初旨在补充疫苗计划,并已证明非常成功。也正在努力重新设计化合物以提高功效和稳定性。

后续资金
霍金斯博士说:“胰腺癌行动网络赠款是我的第一笔赠款,它确实帮助塑造了我的职业生涯。在获得奖项支持的那段时间里,我获得的初步数据导致了几本出版物的发表,我得以利用这些数据从盖特威基金会,美国癌症协会和美国政府获得更多资金。

美国癌症协会(1/1/08 -12/31/13;金额:$ 135,000 / $ 675,000)。指导研究学者格兰特,胰腺癌促凋亡治疗的靶向递送。

弗吉尼亚大学优异奖(4/1/09 – 3/31/12;金额:$ 150,000 / $ 450,000)。 Sigma-2靶向分子治疗胰腺癌。
G-07-019癌症治疗研究基金会(10/1/08 – 9/30/10;金额:$ 210,471 /
256,526美元)。晚期胰腺癌患者中可溶性Lag-3(Imp321)和吉西他滨的I期研究。

Siteman癌症中心试点可行性研究补助金(2008年7月1日至2009年6月30日;金额:20,000美元)。新型的TNF诱导配体(TRAIL)构建为肿瘤定向治疗的平台。

与资助项目有关的出版物
Strasberg SM ,Linehan DC, 霍金斯工作组。腺癌和胰腺尾部根治性顺行模块化胰腺脾切除术:获得负切向切缘的能力。 J Am Coll Surg,2007年。
http://www.journalacs.org/article/S1072-7515(06)01654-1/abstract

Kashiwagi H,McDunn JE,Goedegebuure PS,Gaffney MC,Chang K,Trinkaus K,Piwnica-Worms D,Hotchkiss RS, 霍金斯工作组。 TAT-bim诱导癌细胞广泛凋亡。 Ann Surg Oncol,2007; 14(5)1763-1771。
http://www.annalssurgicaloncology.org/cgi/content/abstract/14/5/1763

Pierce RA,Spitler JA, 霍金斯工作组,Strasberg SM ,Linehan DC,Halpin VJ,Eagon JC,Brunt LM,Frisella MM,Matthews BD。腹腔镜切除胰腺肿瘤的结果分析。 Surg Endosc,2007; 21(4):579-586。

Thaker RI,Matthews BD,Linehan DC,Strasberg SM ,Eagon JC, 霍金斯工作组。吻合式胰腺横断线的可吸收网片增强减少了远端胰腺切除术的渗漏率。 J胃肠外科杂志,2007; 11:59-65。

Kashiwagi H,McDunn JE,Simon Jr PO,Goedegebuure PS,徐J,Jones L,Chang K,Johnston F,Trinkaus K,Hotchkiss RS,Mach RH, 霍金斯工作组。选择性sigma-2配体优先结合胰腺腺癌:在诊断成像和治疗中的应用。分子癌症,2007; 6:48。
http://www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?artid=1939854